LES STABILISATEURS DE MEMBRANES : CROMONES ET KETOTIFENE.

E.MANCEL

Les médicaments dits "stabilisateurs de membranes" comportent les cromones (Cromoglycate de sodium et Nédocromil ) et le Kétotifène. Ils inhibent la dégranulation mastocytaire par un effet stabilisateur de membrane lié à une action sur les canaux calciques. Le Kétotifène se distingue des cromones par un effet antihistaminique conjoint.

Les indications actuellement retenues sont le traitement prophylactique de l'asthme allergique, des rhinites et conjonctivites allergiques et celui des manifestations de l'allergie alimentaire. L'efficacité thérapeutique semble bonne dans l'asthme intermittent ou léger persistant, particulièrement chez l'enfant ou le sujet jeune. Les effets secondaires sont rares et en règle, bénins, les contre-indications réduites.

Les médicaments "stabilisateurs de membranes" ont pour propriété commune l'inhibition de la dégranulation des cellules impliquées dans l'hypersensibilité immédiate et en particulier des mastocytes (effet antiallergique). Ils empêchent la libération des médiateurs de l'anaphylaxie par-mi lesquels l'histamine, la tryptase, le PAF...

C'est en 1965 qu'ALTOUNYAN R.E.C. identifie la première molécule à action antiallergique le Cromoglycate de sodium, dérivé de la khelline ' elle-même extraite d'une plante méditerranéenne (Anmi visnaga). Il a été mis sur le marché en 1972.

Mode d'action principal : il inhibe la dégranulation du mastocyte muqueux dont il stabilise la membrane par inhibition de la pénétration intracellulaire du calcium. Il intervient donc à la phase précoce de l'hypersensibilité immédiate, phase mastocytaire IgE-dépendante après stimulation antigénique. Ceci explique son rôle dans l'asthme d'origine allergique. Cet effet s'exerce à la condition que le Ciomoglycate de sodium soit administré avant le contact avec l'allergène.

Autres modes d'action : il agit également sur la phase retardée de l'hypersensibilité immédiate ; Par ailleurs son efficacité sur des asthmes non allergiques (asthme provoqué par l'effort, la métacholine, l'histamine) suggère l'intervention d'autres mécanismes. Il agirait notamment sur le système nerveux autonome (effet inhibiteur sur les fibres C afférentes du système parasympathique). Par contre, il n'a aucun effet anti-histaminique ni bronchodilatateur.

Il a un spectre d'action plus étendu (notamment action inhibitrice sur le PAF, les leucotriènes et certaines prostaglandines), se traduisant par une activité anti-inflammatoire limitant l'hyperréactivité bronchique.

Il se distingue des cromones par un effet associé antihistaminique puissant, prolongé, par compétition avec les récepteurs de l'histamine. Il optimise également la réponse B-adrénergique, ce qui permet la réduction du processus de tachyphylaxie des récepteurs 13 -adrénergiques.

PHARMACOCINETIOUE:

Le Cromoglycate de sodium n'est pas métabolisé et peu absorbé. Après inhalation, la majeure partie du produit est déglutie (soit directement, soit secondairement après élimination par l'appareil muco-ciliaire) et éliminée dans les selles. La toxicité générale est nulle. On note l'absence de passage dans le lait maternel.

La durée d'action est de 4 à 6 heures. L'efficacité clinique (dans l'asthme) n'est obtenue qu'après deux à quatre semaines.

Il a une pharmacocinétique similaire. Son efficacité clinique est plus rapidement obtenue, dès le 3e jour pour certains symptômes (notamment la toux).

Après ingestion, il est rapidement et complètement absorbé et se lie fortement aux protéines plasmatiques. Il est métabolisé en grande partie et l'excrétion est surtout urinaire.

La cinétique des taux sériques nécessite deux prises par jours, réduites à une par jour pour la forme LP. L'efficacité clinique s'installe en environ 4 semaines et sera maximale en quelques mois.

Il est non tératogène chez l'animal.

Formes pour inhalation CollYres Solutions nasales Formes entérales

Cr.Na. LOMUDAL@ OPTICRON@ LOMUSOL@ NALCRON@

Aérosol 1 goutte x 4/j 1 pulvérisation x 4/j Amp 100mg

2 bouffées x 4/j INTERCRON@

Spinhaler CROMOPTIC@ Amp 100mg

1 capsule x 4/j 1 goutte x 4/j

Nébulisation A: 600mg/j

1 ampoule x 4/J E: 900mg/j

Nédocromil TILADE@ TILAVIST@

Aérosol 1 goutte 2 à 4 x /j

Synchroner

2 bouffées, 2 à 4 x /j

Kétotifène ZADITEN@

Gel lmg

Cp LP 2mg

Sirop 1mg/5ml

2mg/j

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INDICATIONS

Cromoglycate de sodium

-> Asthme : Traitement prophylactique de la crise d'asthme allergique et de l'asthme d'effort. Les meilleurs résultats sont observés dans l'asthme intermittent et dans l'asthme léger persistant, particulièrement chez le sujet jeune et l'enfant. Ce n'est en aucun cas le traitement de la crise d'asthme.

La posologie (Q.S. tableau) peut être adaptée, augmentée en période d'exposition à l'allergène, diminuée après obtention d'un effet favorable, sans descendre en deçà de deux prises quotidiennes.

Dans l'asthme d'effort, la posologie est de 2 bouffées ou 1 à 2 capsules, 1/4 d'heure avant l'effort.

L'obstruction nasale est le symptôme le moins bien contrôlé

La posologie du LOMUSOL peut être diminuée quand les symptômes sont contrôlés.

Cela concerne les formes chroniques lorsque l'allergène ne peut être évité ou quand il n'a pu être identifié.

Les posologies sont à atteindre progressivement. Les prises doivent avoir lieu 15 à 30 minutes avant les repas.

Nédocromil

L'AMM est donnée pour le traitement anti-inflammatoire continu de l'asthme léger à modéré nécessitant un traitement quotidien.

Kétotifène

Les indications sont le traitement prophylactique de l'asthme allergique et les manifestations allergiques multiples non jugulées par les traitements symptomatiques (ex : asthme associé à une rhinoconjonctivite)

Il a une meilleure action sur l'asthme de l'enfant et de l'adulte jeune.

Les posologies sont réduites de moitié chez l'enfant de 6 mois à 3 ans.

Effets secondaires Contre-indications

- Exacerbation de la symptomatologie

(Intercron@) pas d'interaction

- Hypersensibilité

Exceptionnel: Bronchospasme

Nédocromil Mineurs et transitoires ler trimestre de grossesse et allaitement

- Troubles digestifs Age < 2 ans

• Céphalées Allergie au nédocromil ou au menthol

- Irritation pharyngée, oculaire

- Amertume buccale pas d'interaction

Rare : Bronchospasme

Kétotifène Transitoires Allergie au kétotifène

• Sédation Grossesse et allaitement

- Sécheresse buccale

- Troubles digestifs Interactions

- Insomnie paradoxale (enfants surtout) Atropiniques

Dépresseurs du SNC

Antidiabétiques oraux (thrombopénies)

Prick-tests et IDR (arrêt 3 à 4 semaines)

CONCLUSION

Les stabilisateurs de membranes sont efficaces dans des indications choisies et connaissent peu d'effets secondaires. Outre leur effet antiallergique, il ne faut pas méconnaître leur action antiinflammatoire. Il paraît donc intéressant de les prescrire en première intention dans leurs indications de prédilection.

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