LES ANTI-LEUCOTRIENES
Dr J.P MALLET
Résumé
La prise en
charge médicamenteuse au long cours de la
maladie asthmatique est actuellement bien codifiée
autour de la corticothérapie inhalée
associée ou non aux substances béta
2 mimétiques. De nombreuses études
ont mis en évidence l'importance des leucotriènes
dans la broncho-constriction et dans la réaction
inflammatoire retardée de l'asthme. Une nouvelle
classe médicamenteuse a parallèlement
fait son apparition. Plusieurs molécules
antileucotriènes sont ainsi commercialisées
dans différents pays. Un seul produit est
actuellement disponible en France : le Montelukast.
Il se positionne comme un traitement de l'asthme
induit par l'effort et comme un traitement de complément
de l'asthme persistant, léger à modéré,
insuffisamment équilibré par la corticothérapie
inhalée. Des études et conférences
de consensus devront, dans les années à
venir, préciser la place de ces substances
dans la stratégie du traitement de fond de
l'asthme. Mais d'ores et déjà, la
place du Montelukast a augmenté depuis la
mise sur le marché, traduisant son intérêt
croissant.
Summary
Today, medicinal
treatment of asthma over the long term is well codified
and involves inhaled corticosteroid therapy, in
association or not with beta 2 mimetic substances.
Numerous studies have demonstrated the importance
of leukotrienes in bronchoconstriction and in the
delayed inflammatory reaction of asthma. At the
same time, a new class of drugs is introduced. Several
antileukotriene molecules are thus sold in different
countries. At present, only one product is available
in France: Montelukast. It is officially indicated
as the treatment of exercise-induced asthma and
as a complementary treatment of mild to moderate
persistent asthma, not sufficiently balanced by
inhaled corticosteroid therapy. In the future, studies
and guidelines should further define the position
of these substances in the long term treatment of
asthma.
Service de
Pneumologie- Allergologie, CH. G. de Saint-Nazaire,
JP Mallet, février 1999. 1
Rappel sur les leucotriènes
En 1938, Feldberg
et Kellaway (1) montrent l'existence d'une substance
bronchique : " Slow Reactive
Substance ", appelée " Slow Reactive Substance
of Anaphylaxis " (SRS-A) par Brocklehurst
en 1960. Cette substance n'est pas inhibée
par les anti-histaminiques, provoque une
contraction prolongée et retardée.
SRS-A est un métabolite de l'acide arachidonique.
Plusieurs substances
ont été individualisées : leucotriènes
A, B, C, D, E. La cascade de réactions
menant à la formation des leucotriènes
prend naissance à partir des phospholipides
membranaires (Schéma).
La protéine F.L.A.P. permet l'action de l'enzyme
" 5 lipoxygénase
". Deux récepteurs sont mis en évidence
: " Cyst LTI " (présent sur les muscles lisses
des voies aériennes) et " Cyst LT2 " (présents
sur les cellules endothéliales et les muscles
lisses des vaisseaux pulmonaires). Les leucotriènes
sont avant tout synthétisées par les
lignées monocytes - macrophages, les éosinophiles,
les basophiles et les mastocytes. Par ailleurs,
les cellules endothéliales, épithéliales,
les lymphocytes et les plaquettes peuvent transformer
les LTA4 déjà présents en leucotriènes
cystéinées (2).
Propriétés
des leucotriènes
Les leucotriènes ont
comme propriétés générales
• Une puissante
action bronchoconstrictrice,
• Une action
pro-inflammatoire : augmentation de la perméabilité
vasculaire pulmonaire, recrutement des éosinophiles
vers les voies aériennes,
• Une augmentation
de la sécrétion du mucus bronchique,
• Une hyperplasie
de la musculature lisse bronchique,
• Une majoration
de la bronchoconstriction induite par l'histamine,
• Une stimulation
de la libération des tachykinines et substance
P, bronchoconstrictrices et pro-inflammatoires,
par les fibres sensitives C.
>Iodes d'action des antileucotriènes,
classes thérapeutiques
Les différents
modes d'action des anti-leucotriènes vont
découler de la chaîne de réaction
initiée par la 5-lipoxygénase (schéma)
:
-- Inhibition de la 5 lipoxygénase
(exemple : Zileuton),
-- Inhibition de la FLAP (exemple:
MK886),
-- Inhibition des récepteurs
Cyst LT 1 (exemples : Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast)
ou Cyst LT 2.
Pharmacocinétique
du Montelukast (seule anti-leucotriène
commercialisée en France) :
• Forme adulte (après
15 ans) - comprimé pelliculé à
10 mg, en une prise par jour, il semble exister
un effet plateau, les doses supérieures ne
semblent pas apporter d'effet supplémentaire
(3),
• Forme enfant de 6 à
14 ans : comprimé à croquer à
5 mg, en une prise par jour,
• Pic sérique vers les
3ème - 4 ème heure,
• Demi-vie de 4 heures chez
l'enfant comme chez la personne âgée,
• Etat d'équilibre au
3ème jour, l'effet semble aussi apparaître
dès la première dose,
• Biodisponibilité de
64% pour le comprimé pelliculé et
de 73% pour le comprimé à croquer,
• Métabolisation par
le cytochrome P450 hépatique, élimination
biliaire exclusive,
• Insuffisance hépatique
légère à modérée
: pas d'adaptation posologique,
• Insuffisance rénale
: pas d'ajustement thérapeutique.
Indications :
L'autorisation de mise sur le
marché a été obtenue :
Pour l'asthme persistant léger
à modéré insuffisamment contrôlé
par la corticothérapie inhalée,
avec un recours, " à la demande " aux béta-minétiques
de courte durée d'action n'apportant
pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.
L'indication actuelle n'est donc pas
celle d'un traitement de première intention
ou d'une monothérapie, sauf
pour le traitement préventif de l'asthme
induit par l'effort.
Interactions médicamenteuses
:
- Pas d'interaction avec les
autres médicaments utilisés contre
l'asthme,
- Les taux sériques de
Montélukast pourraient être abaissés
par la prescription d'autres
inducteurs du cytochrome P450
(rifampicine, phénobarbital, phénytoïne).
Effets secondaires :
La prudence doit être
la règle lors de l'utilisation d'une nouvelle
classe médicamenteuse.
Peu d'effets indésirables
à court et moyen terme ont été
rapportés. Les effets indérisables
à
long terme ne sont pas déterminés.
Le point des
connaissances sur les antileucotriènes
Dans le cadre
des études expérimentales, les différentes
antileucotriènes ont montré leurs
actions d'inhibition des bronchoconstrictions induites
par l'air froid, le contact antigénique ou
l'administration d'aspirine.
Lehnigh (4)
montre une atténuation de la bronchoconstriction
induite par l'exercice chez 10 patients asthmatiques
traités par un inhibiteur de la 5-lipoxygénase
(le ABT-761). Le Montelukast trouve aussi une indication
dans la prévention de l'asthme d'effort.
Son action semble supérieure à celle
entraînée par le Salmétérol.
Contrairement au Salmétérol, il ne
semble pas exister de phénomène de
tolérance avec le Montélukast, après
huit semaines d'utilisation (5). Leff (6) montre
chez 54 patients porteurs d'une bronchoconstriction
induite par l'exercice, l'effet favorable d'un traitement
par 10 mg par jour de Montélukast.
Dahlen (7) montre
chez 40 patients porteurs d'un asthme à l'aspirine
(patients porteurs d'un syndrôme de Fernand
Widal) une amélioration de la fonction respiratoire
pendant les six semaines d'un traitement par Zileuton.
Dans cette étude, 95 % des patients utilisent
des corticostéroïdes inhalés
et 35 % des corticoïdes oraux. Une augmentation
du VEMS est ainsi notée, mais aussi une diminution
des symptômes nasaux.
Chez 895 patients
porteurs d'un asthme modéré, Malmstrom
(8) compare sur 12 semaines deux traitements de
première intention : 10 milligrammes par
jour de Montelukast ou 400 microgrammes par jour
de Béclométhasone. Les deux protocoles
apportent un bénéfice par rapport
au placebo, la corticothérapie semble supérieure.
Les antileucotriènes
semblent apporter un bénéfice supplémentaire
chez les patients asthmatiques déjà
traités par corticostéroïdes
inhalés, soit en permettant un bénéfice
supplémentaire sur la fonction respiratoire,
soit en permettant une diminution du traitement
corticoïde. Ainsi, Dekhuijzen (9) montre que
le Zileuton peut diminuer l'hyperréactivité
bronchique persistante sous cortico-stéroïdes
inhalés au long cours, Tamaoki (10), sur
six semaines, montre que le Pranlukast diminue de
moitié la corticothérapie inhalée,
sans déstabilisation de l'état respiratoire.
Ces mêmes résultats ont été
obtenus avec le Montélukast (l 1).
Louis et Radermecker
(2) colligent huit études concernant les
différentes antileucotriènes, Cinq
études montrent une augmentation de 6 à
18 % du VEMS après des durées de traitement
de six semaines à six mois, chez des patients
porteurs d'un asthme léger à modéré,
avec ou sans stéroïdes inhalés.
Noonan (12)
montre chez 68 asthmatiques traités pendant
trois semaines par dix milligrammes par jour de
Montélukast, une augmentation de 13 % du
VEMS. Au départ de l'étude, le VEMS
moyen était à 59 % de la valeur prédite.
16 patients avaient un traitement corticostéroïde
inhalé associé.
Knorr (13) étudie
chez 201 enfants asthmatiques âgés
de six à quatorze ans, pendant 8 semaines,
un traitement par 5 mg de Montelukast. 39 % des
enfants reçoivent des corticostéroïdes
inhalés en association. Le VEMS est au début
de l'étude en moyenne à 72% de la
valeur normale. Le VEMS progresse de 8,23% dans
le groupe Montélukast contre 3,58% dans le
groupe placebo. Ceci ne correspond donc pas à
une normalisation de la fonction respiratoire
En conclusion
Dans l'arsenal
thérapeutique de la maladie asthmatique,
les corticostéroïdes inhalés
gardent un rôle majeur et central. Il existe
une proportion de patients insuffisamment équilibrée,
malgré des doses fortes de corticostéroïdes
inhalés (problème des effets systémiques).
Après
avoir évalué les facteurs déclenchant
passés inaperçus, vérifié
la bonne éducation et la bonne compliance
aux traitements en cours, le traitement de fond
peut bénéficier de l'adjonction d'autres
molécules (béta-mimétiques
de longue durée d'action, théophyllines).
Les leucotriènes tiennent une place importante
dans la physiopathologie de la maladie asthmatique.
De nombreux essais thérapeutiques concernent
actuellement les antileucotriènes. Il semble
que les antileucotriènes aient une action
complémentaire et additive sur les traitements
par béta-agonistes et corticostéroïdes
(14). La bronchoconstriction induite par l'effort
et par l'aspirine pourraient devenir les indications
les plus électives de ces molécules.
Il reste à déterminer si cette classe
thérapeutique peut être utilisée
en première intention et en monothérapie,
si les bénéfices observés à
cours terme se pérennisent à long
terme et si l'utilisation prolongée de ces
substances ne démasque pas d'effets indésirables.
Ce point est encore plus important chez l'enfant
chez qui on ne dispose pas d'étude sur les
effets à long terme (15).
Schéma : synthèse
des leucotriènes: (entre parenthèse
"+ les enzymes catalysant la réaction")
PHOSPHOLIPIDE
MEMBRANAIRES à
(enzyme: +Phospholipase A2)
à
ACIDE ARACHIDONIQUEà
(+ 5-lipoxygénase)
à
5- HPETE à
[ inhibé par le
FLAP] (+ 5-lipoxygénase) à
L TA4 à (+
LTA4 hydrolase) à
LTB4
ou à
L TA4 à (+LTC4
synthétase) à
LTC4 à (+Gamma-glutamyl
transpeptidase) à
LTD4à (+ Dipeptidase)
à LTE4
REFERENCES:
1, Magnan
A, Vervloet D. Anti-leucotriènes : du prix
Nobel à l'application thérapeutique.
Rev Fr Allergol 1998;38(8):700-704.
2. Louis
R, Radermecker. Les antileucotriènes : une
nouvelle direction dans le traitement de l'asthme.
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